По ту сторону дофамина: стратегии восстановления мозга при шизофрении

Давайте будем честными, призывает в своей колонке редактор журнала «Current Psychiatry» Henry A. Nasrallah: «Никто из практикующих психиатров не удовлетворен эффективностью и качеством современной терапии шизофрении».

В течение последних 60 лет стандарт лечения шизофрении остается одномерным, хотя клинические и обнаруженные последнее время нейробиологические нарушения  многомерны. Обнаруженные по счастливой случайности в 1950 г. антагонисты рецепторов дофамина  остаются  основой лечения, несмотря на множество современных доказательств о структурных нарушениях и нейродегенеративных процессах в головном мозге при шизофрении.

«Почему мы игнорируем множество доказательств  того, что  при шизофрении необходим обширный структурный «ремонт» всего мозга, а не просто снижение активности одного нейромедиатора в мезолимбическом тракте?» - спрашивает ученый. 

Почти вековая пессимистическая уверенность в том, что нейродегенеративные изменения при шизофрении невозможно нивелировать, служит лимитирующим фактором для использования инновационных средств восстановления мозга при шизофрении.

Тактика нейропротекции.

В настоящее время известно несколько нейропротективных стратегий для предупреждения или ликвидации дегенеративных изменений в различных регионах головного мозга при шизофрении. Существуют косвенные доказательства эффективности таких подходов  (исследования с использованием животных), также публиковались данные  нескольких  клинических исследований. 

Антипсихотики.  Простейшей тактикой, чтобы защитить мозг от атрофии у пациентов с шизофренией является использование инъекционных форм антипсихотических препаратов  пролонгированного действия сразу после первого психотического эпизода. Риск рецидива в 7 раз ниже (по данным исследования, проведенного в University of California,  Los Angeles), при такой тактике терапии, чем при обычном приеме лекарства per os у пациентов с первым эпизодом. Предотвращение рецидивов, по логике, самая важная нейропротекторная тактика.

Тактика усиления нейрогенеза. В мозге взрослого человека всего 2 нейрогенных региона (зубчатая извилина гиппокампа и в субвентрикулярная зона), которые продуцируют клетки-предшественники (стволовые клетки), что в последствии постепенно дифференцируются в  зрелые нейроны и клетки глии. Вовремя психоза весь процесс нейрогенеза останавливается, но возобновляется при ремиссии. Нейролептики второго поколения стимулируют нейрогенез в субвентрикулярной зоне, галоперидол обладает противоположнымэффектом  - подавляет нейрогенез и вызывает гибель нейронов.   

Есть и другие препараты, не только антипсихотической направленности, которые индуцируют нейрогенез, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)  - стимулируют нейрогенез в гиппокампе.  Их часто используют при коморбидных состояниях шизофрении и депрессии. 

В исследованиях показано, что литий и вальпроаты обладают нейропротективным эффектом и стимулируют нейрогенез.  Эти препараты используют в терапии шизоаффективного и  биполярного расстройства.

Совместное применение СИОЗС или лития с антипсихотиками второго поколения может быть тем сочетанием, которое терапевтически усилит нейрогенез во время психоза. 

Тактика увеличения синтеза нейротрофинов.   Когда снижен синтез нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF) и основной нейротрофический фактор мозга (BDNF), объем мозга сокращается из-за апоптоза. Психоз снижает синтез нейротрофинов примерно на 60 %. Известно, что атипичные антипсихотические препараты повышают уровень нейротрофинов, а галоперидол снижает. 

Тактика уменьшения воспаления. При психозе  из-за  реактивного астроглиоза увеличено количественное содержание провоспалительных цитокинов, таких IL-6 , TNF-α и других. Небольшие клинические исследования показали, что добавление противовоспалительных средств (аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ЦОГ-2 или миноциклина) в дополнении к антипсихотической терапии усиливает терапевтический ответ, особенно во время первого эпизода психоза. 

Тактика снижения активности свободных радикалов. При психозе всегда наблюдается реактивный астроглиоз  и высвобождаются свободные радикалы (активные формы кислорода), такие как  оксид азота (NO), супероксид и пероксинитрит.  Свободнорадикальное перекисное окисление липидов является разрушительным для клеток нервной ткани. В данном случае, тактикой может быть использование антиоксидантов, например N- ацетилцистеина. 

Тактика восстановления целостности белого вещества. Многочисленные исследования с использованием МРТ и диффузной тензорной трактографии показали, что при шизофрении снижается целостность миелина. Это приводит к критической потере связи и взаимодействий между регионами мозга, этим механизмом частично объясняются клинические симптомы шизофрении. Один из возможных способов восстановления белого вещества является использование препаратов, используемых для терапии демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз. 

Недавние исследования  показали, что у больных шизофренией повышен синтез LINGO-1 (нейропептид – ингибитор аксональной регенерации, возможно использование антагонистов LINGO-1 поможет защитить белое вещество во время психоза.  

Тактика снижения количества глутамата. Поскольку глутамат нейротоксичен  важно уменьшить активность глутамата, особенно во время психоза. Использование ламотриджина или вальпроатов в дополнении к терапии антипсихотиками  снижает избыточное количество глутамата. 

Тактика блокирования каспазы-3. Каспаза-3, также известна как «каспаза смерти», при высокой активности которой значительно усиливается апоптоз нейронов. Естественные ингибиторы каспазы-3 - омега- 3 жирные кислоты,  в частности эйкозапентаеновая кислота.  Известно, что количественное содержание, омега- 3 жирных кислот, значительно снижается у больных шизофренией. Ингибировать каспазу-3 также препараты лития. Таким образом, назначение препаратов лития это обоснованная тактика дополнительной терапии шизофрении.

Вышеуказанные стратегии не используются в клинической практике лечения шизофрении. Однако это перспективные тактики, которые могли бы, после серьезных клинических исследований помочь восстановить и предотвратить повреждение вещества мозга и снизить, в конечном счете, рецидивы заболевания, что улучшит качество жизни пациентов.

Возможно новый подход к лечению шизофрении - это рациональная контролируемая полипрагмазия, с использованием одновременно ряда препаратов. Идеи, перечисленные Henry A. Nasrallah -  это призыв начать поиски адекватных стратегий восстановления мозга при шизофрении.

Источник: Current Psychiatry 2015 June;14(6):12-13, 73.