Лечение резистентной шизофрении с помощью иммунотерапии моноклональными антителами

 

Отличительной особенностью ЦНС является отсутствие классической лимфатической системы дренажей. Хотя ЦНС находится под постоянным контролем иммунной системы, механизмы, регулирующие перемещение иммунных клеток в и из центральной нервной системы недостаточно хорошо изучены. В двух недавних независимых исследованиях на мышах было установлено, что дуральные синусы выстилают функциональные лимфатические клетки, что ранее не было установлено и считалось, что клетки иммуной системы постоянно не представлены в ЦНС. Дуральные синусы связывают внутренние и внешние вены головного мозга с внутренними яремными венами. Найденные структуры имеют выраженные молекулярные признаки лимфатических эндотелиальных клеток и их функцией является транспорт жидкости и клеток иммунной системы из спинномозговой жидкости в ткань мозга, также синусы связаны с глубокими шейными лимфатическими узлами.

 

В еще одном исследовании авторы изучали образцы аутопсии человеческих синусов. Они также выявили подобную лимфатическую структуру в человеческой мозговой оболочке. Наличие функционирующей лимфатической системы в ЦНС предполагает переоценку многих постулатов в нейроиммунологии. Если присутствие этих сосудов подтверждается в организме человека, следовательно дисфункция менингеальных лимфатических сосудов способствует патофизиологии различных заболеваний ЦНС, связанных с дисфункцией иммунной системы, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, шизофрению и аффективные расстройства. В этой связи, найденная парадигма меняет представление о взаимодействии мозга с иммунной системой и позволяет рассматривать его более механистически.

 

Нарушения иммунной системы при шизофрении

 

Исследование системных нарушений иммунной системы при шизофрении продолжается уже много лет и до сих пор является популярной областью исследований. Шизофрения связана с дисфункцией иммунной системы, прогресс в области генетики привел к идентификации ассоциаций между генами, участвующими в регуляции иммунной системы и повышенным риском развития шизофрении.  Инфекции в пренатальном периоде у матерей повышают риск развития шизофрении у потомства. Эта связь между шизофренией и инфекционными агентами является двунаправленной: инфекционные болезни в детском или подростковом возрасте связаны с повышенным риском развития шизофрении в зрелом возрасте, и шизофрения также является фактором риска для инфекционных заболеваний. У некоторых пациентов с шизофренией обнаружены иммунных нарушения в крови, цереброспинальной жидкости, а также центральной нервной системе, в том числе увеличение количества иммунных клеток, уровней маркеров воспаления, а также титра антител. При шизофрении зафиксирована повышенная смертность от инфекционных заболеваний, в том числе пневмонии. Несколько исследований показали, что назначение нестероидных противовоспалительных препаратов и агентов с противовоспалительными свойствами, включая аспирин, целекоксиб, эстроген, миноциклин и N-ацетилцистеин, как дополнение к антипсихотической терапии связано со значительным улучшением и более быстрым достижением ремиссии у пациентов с шизофренией.

 

Эти данные, в сочетании с достижениями в области молекулярной биологии, предоставляют уникальную возможность двигаться в направлении выявления потенциальных новых методов лечения для облегчения симптомов и улучшения качества жизни у пациентов с шизофренией, а именно: иммунотерапию моноклональными антителами. В настоящее время всего несколько гуманизированных моноклональных антител для лечения аутоиммунных заболеваний и рака одобрены FDA. Эти антитела действуют непосредственно нейтрализуя цитокины или связывание рецепторов цитокинов. Цитокины являются ключевыми сигнальными молекулами иммунной системы, которые оказывают воздействие на периферическую и центральную нервную систему. Цитокины регулируют острое и хроническое воспаление, сложную, но жизненно важную биологическую реакцию, которая влияет на все органы и системы. Они также помогают координировать функции врожденной иммунной системы и ее компонентов, а также множество других физиологических процессов по всему организму.

 

Иммунотерапия моноклональными антителами имеет несколько потенциальных преимуществ по сравнению с НПВС и другими противовоспалительными агентами. Например, НПВС имеют соответствующие не-иммунные эффекты: аспирин может модулировать NMDA-рецепторы, а целекоксиб может повлиять на глюкокортикоидные рецепторы. В противоположность этому, моноклональные антитела не имеют вне целевых эффектов они целенаправленно связываются только с одной мишенью. По сравнению с другими противовоспалительными средствами, моноклональные антитела, также обладают более мощными противовоспалительными свойствами. НПВС менее эффективны в условиях со значительным воспалением (например, аутоиммунные заболевания), которые часто требуют иммуносупрессивной терапии. При шизофрении, добавочное лечение противовоспалительными средствами связано с небольшим эффектом улучшения. Еще один важный вопрос, касающийся иммунотерапии моноклональными антителами это способ введения. В настоящее время большинство антител вводятвнутривенно, как правило, один раз в месяц. Это выгодно и удобно, так как отпадает вопрос с приверженностью терапии, что может спутать результаты при исследованиях и привести к недостаточному эффекту в результате.

 

Несмотря на эти потенциальные преимущества, существуют и другие важные соображения, касающиеся клинической полезности моноклональных антител. Возможны серьезные побочные эффекты, связанные с тяжелым иммунодефицитом, в том числе опасными для жизни инфекциями, демиелинизирующими заболеваниями, язвами и злокачественными новообразованиями. Также, широкое применение моноклональных антител может ограничить их высокая стоимость (более $ 1000 за одну дозу).

 

В основополагающем исследовании, Райзона, оценивали эффективность  инфликсимаба, моноклонального антитела против ФНО - альфа у 60 пациентов с резистентной к классической терапии депрессии. Несмотря на то, что значительных улучшений у пациентов замечено не было, обнаружели, что у них снижался уровень С-реактивного белка, повышенного в начале терапии.

 

В настоящее время клинических исследований терапии шизофрении моноклональными антителами крайне мало, всего 2. В первом случае это просто опубликованный случай из практики, в котором у 2-х пациентов с резистентной к фармакотерапии шизофренией наблюдали значительные улучшения после адъювантной терапии  интерфероном гамма-1b. Во-втором, проводили 8-недельную терапию тоцилизумабом (моноклональные антитела анти-интерлейкин - 6 рецептора)  6 пациентам, страдающих шизофренией - во всех 6 случаях было зафиксировано значительное улучшение.

 

Все нейролептики для лечения шизофрении это анти-дофаминергические агенты. Эти препараты эффективны для многих пациентов, особенно с преобладающей позитивной симптоматикой, однако не для всех. Все равно есть группа резистентных к фармакотерапии пациентов, они то и являются фокус-группой для терапии моноклональными антителами. 

 

В 1988 г. была предпринята попытка терапии резидуальной шизофрении с помощью моноклонональных антител и в России. Исследование осталось неопубликованным, но о нем упоминается в обзоре С.В.Скурковича «Антицитокиновая терапия – новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний и цитокиновых нарушений». Эксперимент проводили в сотрудничестве с В.П. Чехониным, Ю.А. Александровским и К.Чахавой в институте психиатрии им. В.П.Сербского.  Лечили одного пациента с резидуальной шизофренией в активной стадии, используя моноклональные антитела к интерферону-γ  и фактору некроза опухоли-α, которые назначались ежедневно в течение 5 дней. С первого дня у пациента было замечено значительное уменьшение отрицательных симптомов, измеряемых по шкале отрицательных и положительных симптомов, что коррерировало со снижением TNF-α в сыворотке крови в течение 31 дня наблюдения. Последующее повышение уровня TNF-α было ассоциировано с ухудшением состояния пациента.  Больше таких исследований не проводилось, во всяком случае, в открытой печати подобных исследований найти не удалось.

 

По материалам Psychiatric Times

 

         Присоединяйтесь к нам на Facebook. Заходите на нашу страничку, жмите «Like» и будьте в курсе самых последних новостей и событий из мира психиатрии.