Генетические аспекты агрессии

Различные проявления человеческой агрессии, с точки зрения эволюции, могут рассматриваться как эволюционно-выгодными, обуславливающими преимущество в конкурентной борьбе, так и факторами, создающими препятствия для социальной сплоченности. Нетрудно представить, что агрессия, особенно для мужчин в обществе, обеспечивает конкурентное преимущество в борьбе за ресурсы и противоположный пол. Высокий уровень агрессии может даже компенсировать отсутствие физической силы при формировании социальной иерархии и доминировании в отношении репродуктивного успеха. С другой стороны, такое поведение также имеет негативные последствия и, в определенных обстоятельствах, может привести к травме или смерти индивидуума. Учитывая высокую вероятность как потенциально положительных так и отрицательных последствий агрессивного поведения, неудивительно, что человеческая агрессия, как представляется, является эволюционно значимым и закрепленным в геноме явлением.

Выделяют два типа агрессивного поведения. Первый тип обусловлен недостатком эмоциональной чувствительности. Поступки таких индивидуумов являются «механистическими», заранее обдуманными и спланированными действиями. После акта агрессии индивидуум не испытывает ни сочувствия, ни раскаяния в содеянном. Второй тип, наоборот, характеризуется избытком эмоциональной чувствительности. Этот вид, так называемой «реактивной агрессии», возникает на фоне негативного опыта, эмоций, гнева или тревоги. Характеризуется преувеличенным восприятием угрозы, а также неспособностью контролировать свои действия в ответ на угрозу.

Анализируя механизм возникновения «реактивной агрессии» в ответ на угрозы у млекопитающих, можно предположить, что механизм взаимоотношения между тревожностью и агрессией регулируются высококонсервативными участками головного мозга. По всей видимости, регуляторным центром являются миндалины головного мозга, в которых происходит контроль передачи нервных сигналов, активирующих защитные, агрессивные модели поведения, либо избегания. Действительно, было показано, что нарушение нейронных цепей, регулирующих эмоции, является этиологическим фактором агрессивно-импульсивного поведения. Этот механизм нейронных сетей охватывает не только миндалины, но и зоны во фронтальной и префронтальной коре головного мозга. У некоторых индивидуумов, характеризующихся склонностью к насилию, было обнаружено нарушение метаболизма серотонина в коре головного мозга, что и положило начало убеждению о ключевой роли серотонина в патогенезе психических расстройств, связанных с агрессивно-импульсивным поведением.

На сегодняшний день опубликована масса работ, подтверждающих ключевую роль серотонина в агрессии. Результаты исследований наводят на мысль, что генетический контроль над всеми аспектами метаболизма серотонина, в частности его синтеза, секреции, его действия через различные рецепторы, представляют собой богатое поле для выбора генов-кандидатов.

Однозначно доказано, что снижение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (конечный, необратимый метаболит серотонина) в спинномозговой жидкости ассоциирован с агрессивным поведением, как у человека, так и у приматов. То же самое показано для лиц с суицидальными наклонностями, особенно для тех, кто избирал социально опасный метод самоубийства.

Биологические эффекты серотонина опосредуется целым семейством серотониновых рецепторов. В дополнение к рецепторам, экспрессирующимся на постсинаптических нейронах, существуют ауторецепторы 5-HT1A и 5-HT1B на пресинаптических нейронах. Этот дополнительный ауторегуляторный механизм обеспечивает альтернативные механизмы для регуляции агрессивного поведения, и есть доказательства этой роли у грызунов. Например, гиперэкспрессия 5-HT1A в соматодендритическом синапсе наблюдается у очень агрессивных крыс, и плотность этих рецепторов возрастает по мере увеличения «побед» над другими представителями вида. По всей видимости, это является компенсаторным механизмом при гиперактивации серотонинергической системы у таких агрессивных животных.

В отличие от 5-гидроксииндолуксусной кислоты, уровень которой понижен в спинномозговой жидкости агрессивных людей, содержание аргинин-вазопрессина (гормон, участвующий в контроле фильтрующей функции почек, кровяного давления, формирования памяти и агрессивного поведения), наоборот, повышено. Таким образом, гены, участвующие в метаболизме аргинин-вазопрессина, также могут представлять дополнительный объект для изучения.

Наследуемость агрессии

Подробный мета-анализ проведенный по результатам генетических исследований, связанных с наследуемостью агрессии, выявил, что в 50% случаев наблюдается факт передачи агрессивного поведения по наследству. Исследователи пришли к выводу что «наследственность наряду с другими факторами окружающей среды, безусловно, несет ответственность за индивидуальные различия в агрессии». Кроме того, они отметили, что наследственность меняется из поколения в поколение; генетические факторы и факторы окружающей среды имеют одинаковое значение для проявления агрессии в детстве, тогда как наследственные факторы играют преимущественную роль в зрелом возрасте. Также оказалось, что наследственность играет более значительную роль в патогенезе агрессии у мужчин.

К настоящему времени проведена масса исследований, направленных на поиск генетических вариантов, предрасполагающих к агрессивному поведению. Одним из продуктивных путей, позволяющих достичь данной цели, является анализ полиморфных маркеров функциональных генов-кандидатов, кодирующих ферменты и рецепторы, вовлеченные в метаболические и сигнальные пути, нарушение которых связано с агрессивно-импульсивным и антисоциальным поведением.

Мутации, ответственные за агрессивное поведение

Моноаминоксидазы (моноаминоксидаза-A и моноаминоксидаза-Б)

Моноаминоксидаза-A и моноаминоксидаза-Б - это два близких по своим каталитическим свойствам фермента, гены которых в сцепленном состоянии находятся на хромосоме Х (участок Xp11.3). Они играют ключевую роль в метаболизме биогенных аминов центральной и периферической нервной системы. В то время как МАО-А преимущественно окисляет такие биогенные амины как серотонин, норадреналин и адреналин, МАО-Б имеет важное значение в метаболизме дофамина и утилизации фенилэтиламина. Из этих двух ферментов на сегодняшний день наиболее изученным по отношению к агрессивному фенотипу человека является МАО-А.

Важным открытием в истории изучения этого гена явился тот факт, что нуль-мутация (полное выключение гена) гена МАО-А, приводящее к дисбалансу синтеза и утилизации серотонина, приводит к резкому возрастанию агрессии, как у мышей, так и у человека. Дальнейшие исследования генетических причин агрессии, связанных с локусом МАОА, были сфокусированы на поиске полиморфных маркеров в промоторной области гена.Что касается связи количества тандемных повторов с агрессией, то в литературе существует много противоречивых сведений. На сегодняшний день, данный вопрос находится в фокусе исследований многих лабораторий. При проведении исследований необходимо учитывать еще и дополнительные факторы, влияющие на агрессивный фенотип – внешние факторы, уровень половых гормонов, полиморфизмы рецепторов серотонина и т.д. Однако, несмотря на противоречивость имеющихся данных, показано, что мужчины, имеющие VNTR с 4-мя повторами и, соответственно высокий уровень экспрессии фермента, меньше склонны к агрессии по сравнению с индивидами с низкой активностью МАО-А.

Триптофан-гидроксилазы 1 и 2 (tph1 и tph2)

Традиционно существовало мнение, что tph1 - фермент, катализирующий первую и скорость-лимитирующую стадию синтеза серотонина - широко представлен в головном мозге. Однако в связи с открытием второй формы фермента - tph2, близкой по своим функциональным и иммунохимическим свойствам к tph1, роль первой формы фермента в поведенческих реакциях начали пересматривать. Дальнейшие исследования показали, что у мышей tph2 в основном присутствует в стволе мозга, тогда как tph1 синтезируется в эпифизе и кишечнике. Данные гистохимических исследований по локализации триптофан-гидроксилазы в головном мозге у человека противоречивы: исследователям не удалось обнаружить tph1 в мозге взрослого человека ни иммунохимическими методами, ни методами гибридизации in situ.

Для tph1 описаны два хорошо изученных полиморфизма (A218C и A779C) в 7-м интроне, которые в геноме человека находятся в состоянии неравновесного сцепления. Наличие аллеля 779A (также называется U) приводит к снижению количества 5-гидроксииндолуксусной кислоты (конечный метаболит серотонина, см. выше) в спинно-мозговой жидкости у здоровых мужчин (но не женщин). Максимальное снижение 5-гидроксииндолуксусной кислоты в ликворе характерно для гомозиготного генотипа 779С/C. Данный генотип характерен для лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем и совершивших акты насилия и агрессии. Исследования Manuck et al. (1999) по изучению полиморфизма A218C показали, что присутствие аллеля 218A связано с выраженной к агрессивностью и вспыльчивостью. Данные Manuck et al. (1999) подтверждены в работе Rujescu et al. (2002) по сравнительному анализу связи маркеров A218C и A779C с агрессивными чертами характера в группе пытавшихся совершить самоубийство и в контрольной группе. Немецкие исследователи нашли в обеих выборках ассоциацию между гаплотипом CC, представленного комбинацией минорных аллелей обоих маркеров, и повышенным индексом агрессивности и возбудимости. В целом, генетические полиморфизмы tph1 больше имеют влияние на поведение мужчин, чем женщин. Для данных генетических полиморфизмов также обнаружена выраженная ассоциация с суицидальным поведением, что подтверждается данными нескольких мета-анализов

Серотониновые рецепторы

Существует целое семейство серотониновых рецепторов, расположенных в центральной и периферической нервной системы и опосредующих эффекты серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-НТ). Различают семь типов серотониновых рецепторов, из которых типы 1-2, 4-7 ассоциированы на внешней мембране с G-белками и лишь рецепторы типа 3 взаимодействуют с Na+ и K+ ионными каналами.

Из многочисленного семейства серотониновых рецепторов гены рецепторов типа 1 (5-HT1A и 5-HT1B) являются главными кандидатами на связь с агрессией. Оба рецептора обладают супрессивным эффектом на серотонин-зависимую передачу нервного импульса. Биологическое значение этих рецепторов играет ключевую роль в агрессии. Как упоминалось выше, кроме рецепторов, находящихся в синаптической щели, существуют еще и ауторецепторы на теле нейрона, осуществляющие ауторегуляцию нервных клеток, что влияет на степень выраженности агрессии. В кодирующей и некодирующей области генов 5-HT1A и 5-HT1B, на возможную связь с агрессивно-импульсивное поведением исследован ряд полиморфных маркеров.

В гене 5-HT1А наиболее хорошо изучена полиморфная замена C(-1019)G, расположенная на промоторном участке гена и влияющая на его транскрипцию путем нарушения (в случае аллеля структуры G) 26-членной несовершенной «шпильки», содержащей участок связывания фактора-репрессора транскрипции NUDR. Это приводит к повышенной экспрессии гена рецептора в случае варианта (-1019)G по сравнению с вариантом (-1019)С и, следовательно, связано с пониженной серотонин-зависимой нейротрансмиссией. Носители аллеля (-1019)G склонны к невротизации и депрессии, и прочим негативным эмоциям, хотя отличаются большей способностью к избежанию опасности по сравнению с носителями аллеля (-1019)С. Хотя суицидальное поведение считается одним из диагностических признаков депрессии, результаты исследований ассоциации этого маркера со склонностью к суициду противоречивы.

При изучении функционального маркера G861C в гене 5-HT1B, снижающего эффективность лиганд-рецепторного взаимодействия, выявлена ассоциация аллеля 861C с антисоциальным поведением людей, страдающих алкоголизмом. В других работах описана связь между гомозиготным генотипом 861C/C и повышенным уровнем агрессии у детей и склонностью к суициду.

Недавние исследования показали, что ассоциация гена 5-HT1B с агрессией и враждебностью носит сложный характер и объясняется взаимодействием между несколькими маркерами, расположенными в кодирующей, промоторной и 3'-нетранслируемой области гена и оказывающими разнонаправленные эффекты на его экспрессию. При этом особую роль играет маркер rs13212041 A/G, лежащий на участке связывания микроРНК miR-96 в 3'-нетранслируемой области и модулирующий регуляторную активность данной микроРНК. Как оказалось, мужчины-носители гаплотипа с низким уровнем экспрессии 5-HT1B более склонны к агрессии по сравнению с носителями гаплотипов с низким и промежуточным уровнем экспрессии.

В отличие от рецепторов 1-го типа, серотониновые рецепторы типа 2 усиливают серотонин-зависимую нервную передачу. На возможную связь с агрессивно-импульсивным и, напротив, депрессивным поведением исследовано несколько полиморфизмов гена рецептора 5HT2A.

Серотониновый транспортер

Серотониновый транспортер (5HTT) является трансмембранным белком, отвечающим за обратный транспорт серотонина из синоптической щели в пресинаптические нейроны. Данный белок экспрессируется в мозге и тромбоцитах. В промоторной области гена 5HTT найден функционально значимый полиморфный участок HTTLPR типа вставка/делеция, характеризующийся наличием или отсутствием фрагмента ДНК длиной 44 п.н. В результате получаются два аллеля – длинный (L) c наличием и короткий (S) c отсутствием вставки. Вариант S связан со сниженной экспрессией транспортера и транспорта серотонина. Наоборот, у мужчин - гомозиготных носителей варианта L отмечены более высокое содержание транспортера в тромбоцитах и более высокая способность тромбоцитов аккумулировать серотонин из плазмы крови по сравнению с имевшими генотип SS или SL . Интересно, что аналогичный функциональный полиморфизм, влияющий на экспрессию транспортера, найден в промоторной области гена 5HTT у низших приматов (макаки-резус), причем вариант, сцепленный с низкой экспрессией транспортера, связан с повышенной возбудимостью, агрессивностью и темпераментом у животных , а также вовлечен в инициацию более эмоциональной реакции в ответ на стрессовое воздействие у детенышей обезьян.

Аналогичные корреляции между полиморфным участком HTTLPR в промоторе гена 5HTT и агрессивным поведением прослеживаются у человека. Найдено, что носительство S-варианта транспортера связано со склонностью к насилию, причем наличие генотипа SS обьясняет 5% межиндивидуальных различий в амплитуде агрессивного поведения у человека. Кроме того, многочисленные исследования выявили достоверную ассоциацию аллеля S с повышенной агрессивностью и импульсивностью в различных группах населения, включая детей, подростков, приемных детей, девушек, наркоманов, больных психическими расстройствами и т.д. Таким образом, наличие столь выраженной и однозначной ассоциации с агрессивно-импульсивными чертами поведения и характера человека делает полиморфный участок HTTLPR ценным маркером при проведении генетических тестов на предрасположенность к агрессии.

Таким образом, предрасположенность к агрессивно-импульсивному и антисоциальному поведению представляет собой сложный признак, в котором существенную роль играют как генетические, так и негенетические факторы. При этом риск перехода к антисоциальному поведению резко возрастает, когда неблагогоприятные генетические и негенетические факторы синэргически взаимодействуют в одном (патологическом) направлении, взаимно усиливая друг друга.

По материалам Journal of Applied Genetics

Присоединяйтесь к нам на Facebook. Заходите на нашу страничку, жмите «Like» и будьте в курсе самых последних новостей и событий из мира психиатрии.